丹参注射液对Ⅱ型糖尿病肾病患者血液il-6

                 作者：王小梅 甄卓丽 陈小芳 袁汉尧 徐军发  

【关键词】  丹参

　　摘要：目的：观察丹参注射液对Ⅱ型糖尿病肾病患者血液IL-6、IL-8和TNF-α的影响，探讨丹参注射液治疗Ⅱ型糖尿病肾病的机制。方法：采用丹参注射液治疗32例II型糖尿病肾病患者，取常规西药组32例作为对比观察，于治疗前后检测患者血液中细胞因子IL-6、IL-8和TNF-α水平。结果：丹参注射液治疗II型糖尿病肾病总有效率71.8%，而对照组总有效率为43.8%，两组比较差异有显著性；治疗前丹参注射液治疗组IL-8、IL-6和TNF-α水平与西医治疗对照组比较差异无显著性；治疗后两组IL-8、IL-6和TNF-α均显著降低，但丹参注射液治疗组下降更为明显，与西医治疗组比较差异有显著性；治疗后丹参注射液治疗组24h尿蛋白量显著低于对照组；且丹参注射液治疗组治疗前和治疗后24h尿蛋白量与IL-8、IL-6和TNF-α水平呈正相关。结论：丹参注射液结合西医治疗对II型糖尿病肾病有显著疗效，可能与丹参注射液能调节炎性细胞因子的产生，抑制炎症反应有关。

　　关键词：丹参注射液；白细胞介素-8；白细胞介素6；肿瘤坏死因子-α；II型糖尿病肾病

　　Effect of Salvia Miltiorrhiza Injection on IL-6、IL-8 and TNF-α in the Patients with Type Ⅱ Diabetic Nephropathy

　　Abstract: Objective: To observe the effect of Salvia miltiorrhiza injection on IL-6、IL-8 and TNF-α in the patients with type Ⅱ diabetic nephropathy and to study the curing mechanism of Salvia miltiorrhiza  injection  to  diabetic  nephropathy.  Methods: 32 patients with II type diabetic nephropathy were treated with Salvia miltiorrhiza injection, and 28 diabetic nephropathy patients remedied routinely were taken as contrasts. The levels of IL-6、IL-8 and TNF-α in the blood of patients were tested both before the treatment and after cure courses.Results: The total utility rate (71.8%) of Salvia miltiorrhiza injection to diabetic nephropathy was significantly higher than that of control group(43.8%). After the treatment, the levels of IL-6、IL-8 and TNF-α in the group treated with Salvia miltiorrhiza injection were lower than that of control group, and the 24h urine protein of Salvia miltiorrhiza injection treated group were significantly lower than that of control group. The 24h urine protein in Salvia miltiorrhiza injection treated group were positively correlated to IL-6、IL-8 and TNF-α. Conclusion: There was a significant treatment effect of Salvia miltiorrhiza injection on the patient with type Ⅱ diabetic nephropathy. The curing mechanism of Salvia miltiorrhiza injection to diabetic nephropathy may be this traditional Chinese medicine can regulate the production of inflammatory cytokins and can inhibit inflammatory reaction.

　　Key words: Salvia miltiorrhiza injection；IL-6； IL-8；TNF-α；Type II diabetic nephropathy
                                                                                           
　　糖尿病肾病是糖尿病慢性并发症，也是影响糖尿病预后的主要因素之一。约40%的1型糖尿病和5%～10%的Ⅱ型糖尿病患者可以发生糖尿病肾病［1］。目前临床采用丹参注射液对糖尿病肾病进行治疗收到了较好的效果［2］。但其作用机理尚未完全明了。我们对诊断为糖尿病肾病的28例患者给予丹参注射液结合西医治疗，并取常规西药组28例作为对比观察，同时检测患者治疗前后血清炎性细胞因子IL-6和TNF-α，探讨丹参注射液对Ⅱ型糖尿病患者产生细胞因子的调节作用。

　　1 资料与方法

　　1.1 一般资料：II型糖尿病64例，为广东医学院附属医院的住院患者，年龄42～72岁，平均58.4岁，男性34 例，女性30例，按1997年WHO标准诊断，持续24h尿蛋白>0.4g，血尿素氮、肌酐在正常范围内，无其他原因所致蛋白尿。64例患者随机分为治疗组和对照组，各32例。治疗组，男18例，女14例；年龄45岁～72岁，平均59.5岁；病程3～18年，平均7.5年；其中高血压17例，水肿8例，大量蛋白尿(24h尿蛋白定量大于3.5g)4例；平均24h尿蛋白定量为(1.87±0.87)g。对照组28例，男15例，女13例；年龄45岁～71岁，平均57.3岁；病程3～18年，平均8.8年；其中高血压16例，水肿7例，大量蛋白尿3例，平均24h蛋白定量为(1.95±1.03)g。两组年龄、性别、病史等条件无明显差异。选择30例健康体检者作为对照组，年龄42～68岁，男18例，女12例，无心脑肾及内分泌代谢病。

　　1.2 治疗方法：对照组:采用糖尿病饮食及低蛋白饮食(0.6～0.8g/kg・d)，口服糖适平30mg每日3次，或胰岛素治疗8～24u，每日1～3次，皮下注射。高血压者应用拜心通30mg，1日1次口服；中度以上水肿者应用速尿40mg，1次/d。治疗组除常规西药治疗同对照组外，另外加用丹参注射液（15g/10ml，正大青春宝药业有限公司，批号：0207194） 20ml与胰岛素4u加入5%葡萄糖250ml静脉滴注，1日1次，10d为1疗程，停3～5d，连用3个疗程。

　　1.3 临床观察：两组治疗过程中，每周查尿常规、空腹血糖各1次，每1疗程结束后查24h尿蛋白定量各1次，并以3疗程完成后的24h尿蛋白定量作为最后疗效指标。另外，及时观察水肿、高血压等临床症状及体征的改变。

　　1.4 疗效标准：显效：症状、体征消失，24h尿蛋白定量<300mg；有效：症状、体征减轻，24h尿蛋白定量较前下降≥50%；无效：未达到上述标准或加重者。

　　1.5 细胞因子的检测：分别在病人入院时和治疗3个疗程后取静脉血5ml分离血清，于-70℃保存待测。、IL-8、IL-6和TNF-α均采用 ELISA法检测，试剂盒由第四军医大学免疫学教研室提供，采用Σ960型酶标仪测定结果。

　　1.6 统计学处理：计量资料用x±s表示，采用t检验比较组间差异；计数资料采用X2检验；相关性采用单因素直线相关分析进行处理。

　　2 结果

　　2.1 治疗效果，见表1。治疗组总有效率达71.8%，明显高于对照组（总有效率为43.8%）。

　　表1 丹参注射液治疗Ⅱ型糖尿病肾病治疗效果　略

　　2.2 Ⅱ型糖尿病肾病患者IL-6、IL-8和TNF-α水平的变化 表2显示Ⅱ型糖尿病肾病患者IL-6、IL-8和TNF-α水平明显高于健康人对照组，见表2。

　　表2 Ⅱ型糖尿病肾病患者与正常人血液TNF-α和IL-6的比较　略

　　2.3 治疗前后IL-6、IL-8和TNF-α水平的变化：结果见图1、2、3。结果显示尽管两组治疗前后细胞因子水平均明显下降，但治疗组下降更为明显，与对照组比较差别有显著性。

　　图1 －图3  略

　　2.4 治疗组24h尿蛋白定量与IL -8、IL-6和TNF-α水平的相关性 将治疗组28例患者治疗前后24h尿蛋白定量分别与TNF-α、IL-6的含量进行单因素直线相关性分析结果见表3。

　　表3 治疗组24h尿蛋白定量与TNF-α、IL-6的相关性　略

　　3 讨论

　　糖尿病肾病除在开始形成的早期可通过正确的治疗使之逆转，一旦成为临床糖尿病肾病则无法根治，因此，糖尿病肾病已成为糖尿病病人死亡的重要原因［1］。目前西药对糖尿病肾病的治疗效果欠佳，中医药的治疗有独到之处，中西医结合是目前治疗糖尿病的发展趋势。近年来国内部分学者采用丹参注射液治疗糖尿病肾病取得了一定的疗效［2］，本文结果也显示丹参注射液治疗糖尿病肾病的疗效显著，总有效率明显高于常规西药对照组，提示丹参注射液在治疗糖尿病肾病中有较好的前景，进一步研究丹参注射液作用机理对于治疗糖尿病肾病具有重要意义。

　　糖尿病的发病机制尚未完全阐明，近年来炎症学说倍受关注，认为糖尿病是一种自然免疫和低度炎症性疾病［3］。糖尿病可由多种途径损害肾脏，并累及肾脏的所有结构，从肾小球、肾血管直到肾小管和肾间质。其基本病理改变为肾小球基底膜增厚和系膜区大量基膜样物质增生。有关糖尿病肾病的发生机制有不同的学说，但炎性细胞因子在糖尿病的发病中起重要作用［1，3］。本研究结果显示糖尿病肾病患者血清IL-6、IL-8和TNF-α明显高于正常人对照组，提示TNF-α和IL-6在糖尿病肾病的发生发展中起重要作用。IL-6、IL-8和TNF-α是具有多种功能的炎性细胞因子，研究发现糖尿病肾病患者血清中TNF-α水平升高［4］，并发现TNF-α与尿白蛋白的量明显相关［5］。TNF-α可直接作用于胰岛β细胞造成胰岛β细胞损伤，诱发胰岛素抵抗，也可刺激中性粒细胞产生超氧化物［6］，影响患者脂质代谢［1］，并导致钠潴留和肾小球系膜细胞增生［7］。IL-6是一种急性期反应的调节因子， Shikano等［8］认为血清和尿液中IL-6的增高是糖尿病肾病的敏感指标。高糖可致肾小球系膜细胞产生IL-6 ［9］。IL-6导致II型糖尿病特有的脂质代谢紊乱，作用于脑，刺激垂体前叶释放ACTH和生长激素，产生皮质醇，还可以在内皮细胞上发挥作用，通过合成粘附分子和化学诱导剂，提高白细胞的杀伤吞噬能力，增加毛细血管的通透性，而导致糖尿病的微量白蛋白尿的发生［1,3］。由于IL-6的释放，可削弱胰岛β细胞的功能，而胰岛素的缺乏又可以促进急性期反应的增加，致IL-6水平升高，由此形成恶性循环，促进糖尿病的发展及糖尿病肾病的发生发展［1,3］。IL-8是中性粒细胞趣化因子，并可活化中性粒细胞和单核细胞产生炎性介质，研究发现二型糖尿病肾病患者尿液中IL-8水平升高并与血液中糖基化血红蛋白水平呈正相关［10］，提示IL-8参与了糖尿病肾病的损伤过程。

　　糖尿病发生的炎症学说的提出为糖尿病的发病机理和开发预防糖尿病的新药提供了理论依据［11］，但糖尿病的病因及机制十分复杂，炎症可能只是其中的一个环节，而且糖尿病的炎症是一种长期、低度的炎症状态，并与机体免疫功能紊乱有关，所以抗炎治疗也应该与一般的抗生素、消炎药有区别，应该使用针对某些炎性因子如TNF-α、IL-6、IL-8和IL-1等及受体的阻断剂，因此研究适当的抗炎药对糖尿病的治疗具有重要意义［4］。丹参是我国传统中药，其性味苦，微寒，具有活血祛瘀，安神除烦，凉血消痈功效。目前对丹参的药理作用研究主要集中在改善心、脑、肺、肝的缺血再灌注损伤、调节免疫应答和抗感染等方面。随着对丹参药理作用、临床应用研究的深入，近年来丹参在临床上的应用越来越广泛，丹参结合西药治疗糖尿病肾病亦有报道。本研究结果显示丹参注射液治疗Ⅱ型糖尿病肾病总有效率达75.0%，明显高于西药治疗组。研究发现丹参具有降血脂、降低血粘滞度、扩张血管、抑制血小板聚集核释放、抗血栓形成和改善微循环，修复损伤的血管内皮细胞，从而改善肾脏供血，保护肾脏的功能和促进肾脏功能的恢复，起到防止并发症的作用。本研究结果显示丹参注射液可降低糖尿病肾病患者血清的TNF-α、IL-6水平，且TNF-α、IL-6和IL-8的降低与24h尿蛋白量的降低及疗效呈正相关，提示丹参注射液可抑制炎性细胞因子TNF-α、IL-6和IL-8的产生，具有消炎作用，而且丹参注射液的消炎作用与一般的抗生素、消炎药有别，既具有活血祛瘀和免疫调节剂，又具有消炎作用。因此我们认为丹参注射液可调节糖尿病肾病患者的炎性细胞因子的产生，抑制炎症反应，是一种较好的辅助治疗糖尿病肾病的药物。

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　　［8］Shikano M, Sobajima H, Yoshikawa H, et al.  Usefulness of a highly sensitive urinary and serum IL-6 assay in patients with diabetic nephropathy［Ｊ］. Nephron， 2000, 85(1): 81．

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　　［11］张红敏, 谢春光, 陈世伟. 炎症发病学说对中药治疗糖尿病作用机理的启示［Ｊ］. 中华实用中西医杂志, 2004, 4(17): 1336-1337.