美国哲学家杜威说：“拿世界各国的大学校长来比较一下，牛津、剑桥、巴黎、柏林、哈佛、哥伦比亚等等，这些校长中，在某些学科上有卓越贡献的，固不乏其人；但是，以一个校长身份，而能领导大学对一个民族、一个时代起到转折作用的，除蔡元培而外，恐怕找不出第二个。”
1868年，1月11日出生于浙江绍兴，起名元培，字鹤卿。祖父蔡嘉谟，字佳木，当铺经理。父亲蔡光普，字耀山，钱庄经理。全家经商，只有六叔蔡铭恩读书，在其帮助和指导下，读中国经史典籍。
1879年，11岁。父亲因经营钱庄获利丰厚，加倍发放职员年终奖金，招致东家不满，责令其赔偿，郁愤去世。母亲抚养兄弟三人，虽生活拮据，但每以自立不依赖勉励他们。另有两姐一弟一妹，均早亡。
1780年，12岁。拜经学名宿王子庄为师，学习八股文及宋儒之学。
1883年，15岁。考取秀才。
1886年，18岁。先后在两个私塾任教，教过七个学生。通过好友介绍成为藏书家徐树兰侄子徐维则的伴读，博览群书，帮助徐树兰校勘古籍，为时四年。徐树兰之孙女婿为钱玄同，生子钱三强。
1889年，21岁。与徐维则赴杭州乡试，俱中举人。与王昭（仲明）女士结婚。
1890年，22岁。入京会试，中贡士，未殿试。担任上虞县志总纂，因所定条例，不能获得各分纂赞同而辞职。
1892年，24岁。入京补殿试，取二甲第三十四名进士，授翰林院庶吉士。
1894年，26岁。升翰林院编修。中日甲午战争爆发。开始涉猎译自外文的书报刊物。学习日文。
1898年，30岁。戊戌变法失败。认为康梁的失败是由于没有事先培养人才，而且革命不可避免。于是9月请假离开翰林院回乡。应绍兴知府之邀，任绍兴中西学堂监督（校长），是为绍兴最早的新式学校，相当初中，规模不大，只有数十学生。
1899年，31岁。全力投入学堂发展。搜求聘请懂英、日、法文的教师，及能教数学、物理、化学的教师，如杜亚泉。组织教师自编教材。要求学生写日记，包括讲义、新知、读书心得和时事评论。募集资金建立和扩充图书馆，允许校外人士借阅。培养了一批初步拥有新思想的学生，有蒋梦麟等人。
1900年，32岁。遭守旧派通过学堂董事会干涉，愤而辞职。研究日本各级各类学校学制及课程安排，完成《学堂教科论》，由杜亚泉的普通学书室出版发行。鉴于不满从前的夫权思想及作为，写《夫妻公约》，旧夫妻开始新生活。可惜不久王夫人因产后失调病逝。作媒者多，提出条件悬挂客厅：不缠足、识字、男子不娶妾、男死可再嫁、夫妇不合可离婚。当时惊世骇俗。
1901年，33岁。在上海担任南洋公学（上海交通大学前身）特班总教习，强调自学，特别重视讲演训练和外语学习。提倡民权，鼓励学生自由阅读，指导学生翻译日文书籍。特班学生共42人，其中有黄炎培、邵力子、李叔同、胡仁源、谢无量等，都是后来教育救国的实践者。与蒋智由、黄宗仰、陈范、林白水等发起爱国女校，由蒋智由管理。后来蒋智由去日本，蔡元培接任。与黄世振（仲玉）女士结婚。
1902年，34岁。3月，在上海与叶潮、钟观光等组织中国教育学会，名为编订教科书，改良教育，实际是东南各省的革命机关之一，被推选为首任会长。10月，南洋公学学生反对教员专制，被学校开除，相率退学，与校方调解无效，校方认为是蔡元培提倡民权的影响，故辞职。后应学生要求，筹款创立爱国学社，聘吴敬恒、章太炎等为教员，使退学生得以继续学业。由学社教员每日为《苏报》提供论文一篇，使《苏报》实际成为学社的机关报。反对满族的世袭爵位和不劳而食特权，但是并不赞同邹容在《革命军》中杀尽满人的见解。
1903年，35岁。5月，清政府向租界控告《苏报》，查拿新党，同时因中国教育学会和爱国学社为主属问题发生争执，在其兄蔡元坚和朋友劝告下，潜赴青岛跟《胶州报》创办人李幼阐和德国传教士学习德语，用不到三个月时间由日文译出德国哲学家科培尔的《哲学要领》一书，由商务印书馆出版。7月返回，创办《俄事警闻》（后改名《警钟日报》），唤起民众对俄国占领东北的注意，不直接谈革命。
1904年，36岁。加入黄兴等领导的“军国民教育会”暗杀团。与龚宝铨（章太炎女婿）、陶成章等在上海成立以“光复汉族，还我河山，以身许国，功成身退”为宗旨的光复会，被推举为会长，秘密结纳各地会党，学习配制毒药，制作炸弹，密谋暗杀与武装起义。
1905年，37岁。7月孙中山在东京成立同盟会，9月由杨笃生、何海樵介绍加入同盟会，并任上海分会会长。后因人事纠葛，离沪赴京。当时读书人参加革命的很多，但是有科举功名者很少，以翰林参加的几乎没有。
1907年，39岁。驻德公使孙宝琦资助学费，与商务印书馆合同每月编译费100圆，遂赴德国，学习德语。
1908年，40岁。入莱比锡大学，攻读哲学、文学、文明史、人类学、心理学、美学等科目。又进入实验心理学研究所和世界文明史研究所研读，课余请讲师到寓所讲授德国文学。编写出《中学修身教科书》、《中国伦理学史》，译出泡尔生的《伦理学原理》。
1911年，43岁。辛亥革命后回国。
1912年，44岁。1月，就任孙中山南京临时政府教育总长。一个多月内，共颁布普通教育“暂行法”、“课程标准”等法令、规章30余种。
将京师大学堂改称国立北京大学，向临时大总统推荐严复为第一任校长。
制定教育方针为“务顺应时势，养成共和国民健全之人格”。
在《对于新教育之意见》中指出：“专制时代（兼立宪而含专制性质者言之），教育家循政府之方针以标准教育，常为纯粹之隶属专制者。共和时代，教育家得立于人民之地位以定标准，乃得有超轶专制之教育。”
教育界所提倡的军国民主义及实利主义，固然是一时之必要，但仍然当以公民道德教育为根本，公民道德即“自由、平等、亲爱”，即中国传统的“义、恕、仁”。要培养公民道德，就要建立哲学上的世界观与人生观，是知、情、意、德、智、体的统一体。形成这些观念，不能依靠经验或理论，只能依靠浑然直觉的美感，因此需要提倡美感教育，主张以美育代宗教。因此将清朝学部的“忠君、尊孔、尚公、尚武、尚实”五项宗旨修正为：军国民教育、实利主义教育、公民道德教育、世界观教育及美感教育五项。指出军国民教育、实利主义教育和道德教育隶属于政治，美感教育、实利主义教育和道德教育超乎政治，两类五种教育均不可偏废。
（蔡先生鑒於我國近百年來，屢受列強侵略，喪權辱國，割地賠款，為國家生存計，不能不提倡軍國民教育；又為防止軍人階級的專權，也以提倡軍國民教育為最佳的方法。軍國民教育的意義在使全體國民都具有軍事的自衛能力，以求國家的富強。
蔡先生又鑒於我國社會素極貧困，人民失業極多，而且地利未開發，實業不發達，遂採用歐美實利主義的教育以謀補救。實利教育的意義在使全體國民都具有生產的能力，以求國家的富裕。不過，軍國民教育和實利教育雖為當時救國所必需，惟若提倡不得其法，則極易發生流弊。前者如提倡不當，易驅使國民趨於私鬥，甚至造成一批供帝國主義利用的侵略工具；後者如提倡不當，易造成貧富懸殊的現象，甚至引起資本家和勞動者衝突的慘劇。於是蔡先生又提出公民道德教育以資補救。公民道德為一切教育的根本。公民道德教育就是法國革命時的「自由、平等、博愛」三者，在我國就是“義、恕、仁”。所謂自由（義），是指內心的絕對自由，只要是義之所在，雖威脅利誘，也決不為所動；而且自由不僅在求個人的自由，還要尊重他人的自由。所謂平等（恕），就是施諸己而不願；此是消極的恕；同樣我不以不平等待人，也不允許他人以不平等待我。所謂博愛（仁），就是“己欲立而立人，己欲達而達人。”也可說是一種積極的恕。）
颁布《普通教育暂行办法》。其要点为：各种学堂一律改称学校，学校负责人一律改称校长；初等小学男女同校；小学废止读经，增设手工科；高等小学以上体操课要注重军事训练；初等小学三年级起兼学珠算；大学特別注重文理两科、將经科并入文科、特设社会教育司以普及教育等，都是奠基础、开风气的工作。
尽力调停光复会与同盟会之间因政见不同引起的冲突。竭尽全力使临时政府和平北迁，避免国家分裂。
2月，清帝退位，担任“迎袁专使”赴京，袁世凯纵兵哗变，拒不南下，遂将谈判经过写成《告全国文》发表，反劝南方“迁都”。气得孙中山在向袁世凯建议的新内阁名单里，把蔡划掉了。只是在首任内阁总理唐绍仪力挽之下，勉强留任。
移任北京后，力排众议，诚邀立宪派人士范源廉担任次长，罗致王云五、鲁迅、黄炎培等人，规划制订数十件改革措施，召开全国临时教育会议。此会研究通过的提案，涉及教育方针、宗旨、学制及管理体制、各级各类学校规范、教课书审定、小学教员俸给等等，陆续颁布后，教育改革在更大范围渐次推开，并且在其辞职之后甚至二次革命失败后也能够继续贯彻执行。
6月，内阁总理唐绍仪为王芝祥督直问题，因袁世凯漠视国务员副署权力，慎而辞职。蔡元培也坚持连带辞职，于七月十四日获准。蔡元培的辞呈与众不同，直指政见不合，难有建树，没有称病或养老等托词。袁世凯曾当面慰留说：“我代四万万人坚留总长”，蔡元培即答“元培亦对于四万万人之代表而辞职”。虽备受挽留，义无反顾。合则留，不合则去。范源廉接任，继续执行蔡元培既定的教育改革计划。
9月，携眷再赴德国莱比锡，在大学听讲，并在世界文明史研究所继续研究。
1913年，45岁。3月，宋教仁被刺。孙中山召其回国策划反袁，但蔡元培认为民心思宁，奔走调停南北冲突。二次革命爆发，发表《敬告全国同胞书》，与吴稚晖、张继等在上海创办《公论》报，对袁世凯口诛笔伐。9月，革命失败，再度赴欧，住巴黎近郊。
1915年，47岁。因一次大战爆发，迁法国西南部，在学习法语和哲学、编书之外，与李石曾等组织留法勤工俭学。与吴玉章等组织华法教育会，任中国会长。编译、撰著有：《哲学大纲》、《石头记索隐》、《康德美学述》等。主编《旅欧杂志》。
1916年，48岁。上海《小说月报》连载《石头记索隐》，谓《石头记》原本乃影射康熙朝之政治小说，如清世祖与董鄂妃之事，即黛玉死而宝玉出家为僧之本事。民国政府教育部长范源廉致电蔡元培，聘其为北京大学校长。12月26日，接受大总统黎元洪的北京大学校长委任状。
北京大学自1912年，走马灯似的换了严复、章士钊、马相伯、何燏y 时、胡仁源5任校长。有些有钱的教员与学生带听差、打麻将、吃花酒、捧名角，对学问毫无兴趣，吃过晚饭后便坐洋车直奔“八大胡同”。学生中流行“结十兄弟”，就是学生结拜兄弟，毕业后谁的官大，其他人就到他手下谋差。当时的北京大学，就是一座衙门，一个“官僚养成所”。因此朋友们劝他不要去，担心“进去了，若不能整顿，反于自己的名声有碍”。孙中山认为，“北方当有革命思想的传播，像蔡元培这样的老同志，应当去那历代帝王和官僚气氛笼罩下的北京，主持全国教育。” 蔡元培自己认为：“我国输入欧化，六十年矣。始而造兵，继而练军，继而变法，最后乃始知教育之必要。”
1917年，49岁。1月4日，就任北京大学校长。
重新定义大学：“大学者，研究高深学问之机构，乃纯粹研究学问之机关，当以研究学术为天职，尤当以养成学问家之人格，而不当以升官发财之阶梯，不可视为养成资格之所，亦不可视为贩卖知识之所。”
“（一）对于学说，仿世界各大学通例，循‘思想自由’原则，取兼容并包主义……无论为何种学派，苟其言之成理，持之有故，尚不达自然淘汰之运命者，虽彼此相反，而悉听其自由发展。”“（二）对于教员，以学诣为主。在校讲授，以无背于第一种之主张为界限。其在校外之言动，悉听自由，本校从不过问，亦不能代负责任。”
翻阅十余本《新青年》，力排众议，聘任从未谋面且无学历的陈独秀负责文科，将其《新青年》编辑部迁至北京。又聘任胡适、李大钊、钱玄同、刘半农、周作人、鲁迅等人，后来形成新文化运动的核心。同时留聘和新聘了复辟派辜鸿铭、帝制派刘师培、黄侃、崔适等学术造诣深厚但思想保守者，后来形成保守派阵营。梁漱溟投考北大未取，蔡元培读其佛教哲学文章，请其到北大任教，讲印度哲学。各种文化社团风起云涌，“师生间问难质疑，坐而论道的学风”，从此形成。
把北大分为文、理、法三科，设学长。后把三科界限撤去而列为十四系，废学长，设系主任。
学与术分校，文与理通科。学为学理，术为应用，学必借术以应用，术必以学为基本，两者并进始可。治学者可谓之 “大学”，治术者可谓之“高等专门学校”。至于文理资料，互有交错，治学者不可局守一门，应当沟通各科界限。取消文理各科界限，改“学年制”为“选科制”，使学生能“专精之余，旁及种种有关系之学理”。
要求学生：“诸君须抱定宗旨，为求学而来。入法科者，非为做官；入商科者，非为致富。宗旨既定，自趋正轨。” “以研究学术为天职”，“砥砺德行”，“敬爱师友”；以为学生在学校里面，应以求学为最大目的，不应有何等政治的组织。其有年在二十岁以上，对于政治有特殊兴趣者，可以个人资格参加政冶团体，不必牵涉学校。鼓励学生兼听不同学派的课，进行独立评判，并大力支持学生成立各种学会和研究会，培养学生自由思考和独立研究学术的能力。
7月1日，张勋复辟，3日，辞职以抗议。12日，复辟失败。23日，重回北大。
1918年，50岁。5月，北京各校学生，为抗议“中日防敌军事协定”而结队游行，向总统府请愿。北大学生出发时，蔡元培曾力阻。劝阻不成而向大总统引咎辞职，经慰留而罢。
学生傅斯年后来评论：“试想当年的情景，北京城中，尽是些北洋军匪、安福贼徒、袁氏遗孽，具人形识字者，寥寥可数，蔡先生一人在那里办北大，为国家播下读书、爱国、革命的种子，是何等大无畏的行事！”
1919年，51岁。5月3日，北洋政府外交委员会委员长汪大燮亲赴蔡元培家，告知中国政府准备在《巴黎和约》上签字的消息。当晚，蔡元培通报学生代表傅斯年、罗家伦等人。各校学生将原定于7日“国耻日”举行的游行，提前至4日，并要求罢免亲日派曹、陆、章。蔡元培表示可以代表同学们向政府提要求，但学生们不肯。当晚，在火烧赵家楼后，有32名学生被警察逮捕，其中有20名是北大学生。是为五四运动开端。当晚，蔡元培与学生对话，“我是全校之主，我自当尽营救学生之责……我保证在三天之内，把被捕同学营救回来。” 随即去执政段琪瑞所敬重的一位前辈家中说情，从晚上9点一直坐到12点，直到对方表示愿意一试。7日，政府释放学生。传政府将以马其昶(chǎng)任北大校长。8日，蔡元培公开通电，引咎辞职。9日悄然去天津，回浙江老家。其后，学生抱再接再厉的决心，政府亦持不做不休的态度，学生越捕越多，导致全国罢课罢工罢市，6月10日，内阁接受曹、陆、章辞职，28日政府终于拒签和约，释放全部学生。
鉴于政府无意挽留蔡元培，北京各大专学校校长于5月13日齐上辞呈。6月15日蔡元培发布《不愿再任北京大学校长的宣言》：“我绝对不能再作不自由的大学校长：思想自由，是世界大学的通例。德意志帝政时代，是世界著名专制的国家，他的大学何等自由。那美、法等国，更不必说了。北京大学，向来受旧思想的拘束，是很不自由的。我进去了，想稍稍开点风气，请了几个比较的有点新思想的人，提倡点新的学理，发布点新的印刷品，用世界的新思想来比较，用我的理想来批评，还算是半新的。在新的一方面偶有点儿沾沾自喜的，我还觉得好笑。那知道旧的一方面，看了这点半新的，就算‘洪水猛兽’一样了。又不能用正当的辩论法来辩论，鬼鬼祟祟，想借着强权来干涉。于是教育部来干涉了，国务院来干涉了，甚而什么参议院也来干涉了，世界有这种不自由的大学么？还要我去充这种大学的校长么？”
迫于舆论压力，政府一再挽留，总统徐世昌亦出面挽留。7月答应复职，9月20日回校，在全体学生欢迎会上，说明“德国大学学长、校长均每年一换，由教授会公选；校长且由神学、医学、法学、哲学四科之教授轮值；从未生过纠纷，完全是教授治校的成绩。北大此后亦当组成健全的教授会，使学校决不因校长一人的去留而起恐慌。”
1920年，52岁。有女学生要求进校，以考期已过，姑录为旁听生。及暑假招考，就正式招收女生。 “教育部的大学令，并没有专收男生的规定；从前女生不来要求，所以没有女生；现在女生来要求，而程度又够得上，大学就没有拒绝的理。”这是男女同校的开始，后来各大学都兼收女生了。
年底，再赴欧美日十几国考察大学和研究机构，历时九个月。其间，结识爱因斯坦、居里夫人等学者；接受法、美多所大学荣誉学位，邀请罗素、杜威等人相继来北大并巡回全国各地讲学，推进中西文化交流。支持学生“非宗教运动”，以教育部学制会议主席身份，主持议决“学校系统改革案”等二十余件议案，其中仿美国“六三三制”的学制沿用至今。
1921年，53岁。发表《教育独立议》：“教育是帮助被教育的人，给他能发展自己的能力，完成他的人格，于人类文化上能尽一分子的责任；不是把被教育的人，造成一种特别器具，给抱有他种目的的人去应用的。所以，教育事业当完全交与教育家，保有独立的资格，毫不受各派政党或各派教会的影响。” 黄夫人病逝。
胡适发表《红楼梦考证》，奠定新红学考证派的历史地位，其中批评以蔡元培为首的旧红学，说其在“猜笨谜”，差不多是在说蔡校长笨人一个。
1922年，54岁。为经费问题联合北京其他七所国立高校的校长与政府交涉。同时决定向学生收取讲义费。学生不满，要求罢课，蔡元培出面解释无效，辞职避往西山。胡适作为教务长尽力协调，平息学潮，请蔡元培回校。撰写《石头记索隐》第六版自序，针对胡适《红楼梦考证》的观点进行辩驳。
1923年，55岁。北大兼职讲师、财政总长罗文干被控贪污入狱，因证据不足释放。新任教育总长彭允彝提议重审，再次入狱。此为“罗文干”案。
1月17日，蔡元培辞职，在《晨报》刊发声明：“元培为保持人格起见，不能与主张干涉司法独立、蹂躏人权之教育当局再生关系，业已呈请总统辞去国立北京大学校长之职，自本日起，不再到校办事，特此声明。”
1月25日，《申报》刊发蔡元培起草的《关于不合作宣言》：“止见他们一天一天的堕落：议员的投票，看津贴有无；阁员的位置，禀军阀意旨；法律是舞文的工具；选举是金钱的决赛；不计是非，止计利害；不要人格，止要权利。这种恶浊的空气，一天一天的浓厚起来，我实在不能再受了。”“国务员匆匆的提出再议的请求，又立刻再剥夺未曾证明有罪的人的自由，重行逮捕。而提出者又并非司法当局，而为我的职务上天天有关系的教育当局，我不管他们打官话打得怎么圆滑，我总觉得提出者的人格，是我不能再与为伍的。”
总统黎元洪出面挽留。蔡元培不回校，由蒋梦麟代理职务。政府一直没有批准其辞职。教育总长彭允彝下台。
7月，去欧洲访学。先在比利时、法国从事学术研究，并协助华法教育会工作。旅赴伦敦，与英国政府商洽退还庚子赔款供我兴学的问题。
1924年，56岁。4月，前往德国哥尼斯堡，参加康德诞辰二百周年纪念会。8月，去荷兰和瑞典出席国际民族学大会；11月，入德国汉堡大学，研究民族学。与周峻（养浩）女士结婚。
1926年，58岁。2月回国。国民党二大当选中央监察委员。国民党北伐，蔡元培发起组织苏浙皖三省联合会，策动“自治运动”以为响应。
7月8日，再辞北大校长之职，仍不准。著《说民族学》。
1927年，59岁。3月，担任浙江临时政治会议代理主席。参与吴稚晖、李石曾、林森、张静江、张溥泉等各国民党中央监察委员“护党救国”通电，赞同清党反共。
4月，参加南京国民党中央政治会议及国民政府，任司法部长。以中央教育行政委员会委员的身份，创议成立跟行政院并立的大学院为最高学术教育行政机关，变更教育行政制度的议案获得通过。其初衷是仿效法国体制，试图将党政官僚排除出教育体系，以实现教育独立。与孙科联名提出《教育经费独立案》。曾被任命为监察院院长，但坚辞未就。
7月，张作霖取消北大，蔡元培的校长名义随之取消。
10月，被任命为大学院院长兼下设的中央研究院院长，聘杨杏佛为大学院教育行政处主任兼中央研究院秘书长。曾兼任交通大学、中法大学、杭州艺专等多所高校校长、院长及故宫博物院理事长、北平图书馆馆长等职。
发起创建“国民革命军遗族学校”，以收养在国民革命中牺牲的烈士的子女亲属，并请宋庆龄担任筹委，宋庆龄欣然允诺，并于1929年该校成立时担任了校长。
1928年，60岁。8月，因遭重重抵制，所提倡的大学院和大学区制失败，辞去国民党中央政治会议委员、国府委员、大学院长及代理司法部长等职，并声称“去志早决，万无返顾”。专任中央研究院院长，致力于国家科学研究事业和社会活动，自外于国民党政府。代理中国公学董事会，胡适为中国公学校长。
1929年，61岁。被选为中华教育文化基金会董事会董事长。在中央研究院，聘请专家学者，致力於科学学术的研究，直到逝世。先后成立有物理、化学、工程、地质、天文、气象、历史语言、心理、社会科学及动植物等十个研究所。
1930年，62岁。支持邓演达发起组织的中国国民党临时行动委员会，揭起反蒋旗帜。出面营救杨开慧，未成功。著《社会学与民族学》。
1931年，62岁。与邓演达秘密商定，利用蒋介石调动十九路军进攻广东之机，夺取政权，但未及发动，即因“九 一八”事变和邓演达被捕并秘密处决而流产。坚决主张对日抗战。出面营救“左联”五烈士未成。与宋庆龄、杨杏佛等组成“牛兰夫妇营救委员会”，提出“思想自由，人权保障”，正式揭橥了营救政治犯，保障人权的大旗。
发表《中华民族与中庸之道》，称“我中华民族，凡持极端学说的，一经试验，辄失败；而为中庸之道，称常为多数人所赞同，而且较为持久。”
1932年，64岁。与宋庆龄、鲁迅、杨杏佛等在上海组织中国民权保障同盟，被推选为副主席。反对蒋介石的特务统治，积极开展爱国民主抗日活动，营救被捕的中共党员和爱国人士，并力促国共第二次合作。
1934年，66岁。营救共产党干部李少石、范文澜。著《民族学上之进化观》。
1935年，67岁。劝阻行政院长兼外交部长汪精卫的亲日政策。营救瞿秋白。
1936年，68岁。
1937年，69岁。与宋庆龄组织鲁迅纪念委员会，任副会长，撰写《鲁迅全集序》。与宋庆龄一同发起筹备上海文化界救亡协会，7月28日，“文协”成立，一同出任协会理事。11月11日，日军攻陷上海。蔡元培不愿去重庆，遂于27日离沪赴香港。总结《我在教育界的经验》，“我对于各家学说，依各国大学通例，循思想自由原则，兼容并包。无论何种学派，苟其言之有理，持之有故，尚不达自然淘汰之运命，即使彼此相反，也听他们自由发展。”
1938年，70岁。被推为国际反侵略大会中国分会名誉会长。
1939年，71岁。大女儿蔡威廉在昆明生女林徵明，因感染猝逝。
1940年，72岁。在寓所失足跌倒，陷入昏迷，送医院救治无效，于3月5日病逝于香港。
1975年，周夫人病逝。
陈独秀感言：“一般的说来，蔡先生乃是一位无可无不可的老好人；然有时有关大节的事或是他已下决心的事，都很倔强的坚持着，不肯通融，虽然态度还很温和；这是他老先生可令人佩服的第一点。自戊戌政变以来，蔡先生自己常常倾向于新的进步的运动，然而他在任北大校长时，对于守旧的陈汉章、黄侃，甚至主张清帝复辟的辜鸿铭，参加洪宪运动的刘师培，都因为他们的学问可为人师，而和胡适、钱玄同、陈独秀容纳在一校；这样容纳异己的雅量，尊重学术思想自由的卓见，在习于专制好同恶异的东方人中实所罕有；这是他老先生更可令人佩服的第二点。”
