金钠多治疗59例早产儿缺氧缺血性脑病临床分析

       作者：王凤莲，窦金兰，闵月红

【摘要】  目的  观察金钠多对治疗早产儿缺氧缺血性脑病（HIE）的临床疗效、安全性、心肌酶学的影响。方法  把诊断符合早产儿HIE诊断标准的59例患儿随机分为治疗组和对照组。治疗组30例，对照组29例。治疗组在常规处理的基础上用10%葡萄糖液30ml+金钠多6mg/kg静脉点滴。7天为1个疗程，共2~3个疗程。观察指标：临床疗效、新生儿行为评分(NBNA)、脑CT改变及血清酶变化。结果  治疗组总有效率为93.33%，显效率为73.33%，对照组总有效率为68.96%，显效率为44.82%，两组间疗效比较t=0.632，差异有显著性（P<0.05)，且治疗后心肌酶及NBNA有明显改善，治疗组明显优于对照组t=5.961(P<0.01)。结论  金钠多治疗早产儿HIE，临床疗效显著，副作用少，为中药治疗本病开辟了新的途径。
   
    【关键词】  金钠多；治疗；早产儿；缺氧缺血性脑病
   
    自从CT及MRI技术在新生儿领域广泛应用以来，发现早产儿缺氧缺血性脑病(HIE)的发病率已明显增多［1］，如何控制其发生发展，减少后遗症及致残率一直是临床儿科医师渴望早日解决的课题。为此我科自2002年4月～2005年4月对收治的59例早产儿缺氧缺血性脑病，在常规治疗的基础上，加用金钠多（银杏叶制剂提取物）治疗，并结合临床表现、神经系统的体征、新生儿行为评分（NBNA）观察心肌酶变化、疗程及预后，研究中药制剂金钠多对早产儿缺氧缺血性脑病的治疗作用。
   
    1  资料与方法
   
    1.1  一般资料  全部59例病例均为2002年4月~2005年4月在潍坊市益都中心医院儿内科住院患儿，随机分成金钠多治疗组（简称治疗组）30例和常规治疗组(简称对照组）29例。
   
    1.2  诊断标准  符合陈绪文编著《早产儿缺氧缺血性脑病的诊断和治疗》［2］；并参考新生儿学组杨于嘉整理《新生儿缺血缺氧性脑病诊断标准》（简称标准）［3］。
   
    1.3  纳入标准  （1）患儿胎龄在30~36周，体重在1800～2500g之间，患儿家属签署知情通知书。（2）临床表现：①要有围产期缺氧病史；②生后要有神经系统症状；③影像学诊断。
   
    1.4  排除标准  （1）胎龄<30周，体重<1500g；（2）肺炎、先心病、颅内出血、宫内感染、电解质紊乱、产伤、黄疸、溶血等原因引起的脑损伤。
   
    1.5  治疗方法  对照组主要给予对症支持治疗，包括供氧、纠酸，维持60～80ml/(kg·d)液体量，维持血糖在5.4mmol/L，控制抽搐，降颅压，给予能量合剂等。治疗组在上述治疗基础上加用金钠多6mg/kg（17.5mg/5ml 1支，生产批号BX20010117）+10%葡萄糖液30ml，每日1次，7天1个疗程，用2~3个疗程。
   
    1.6  观察指标  (1）临床观察指标：意识、肌张力、原始反射、头颅CT、NBNA、病程及预后。（2）实验室指标：受试者于入院第1~12天，早晨抽取静脉血3ml，查LDH、CK-MB、GOT、CK、TnI。
   
    1.7  安全性指标  治疗前后常规查血氧饱和度、心率、血常规、尿常规、大便常规、肝肾功能、心电图及相关不良反应的临床表现。
   
    1.8  疗效判定标准  分为治愈：临床症状消失、客观指标(意识、原始反射、肌张力)、脑CT、生化指标恢复正常；显效：主要症状、体征明显好转，部分客观指标恢复正常；有效：部分主要症状、体征好转，客观指标有所改善；无效：主要症状、体征无变化，客观指标变化不明显或加重或死亡。
   
    1.9  统计学方法  所有实验数据以均数±标准差（x±s）表示，采用SPSS 10.0统计学软件、随机组设计资料的方差分析进行组间及组内比较。
   
    2  结果
   
    2.1  两组一般资料比较  见表1。入院后用多功能监护仪监测两组患儿的生命体征包括呼吸、心率和血氧饱和度。每2h记录1次，计算每例各项指标的平均值为该患儿的每天观察值和对计算指标的日变异率。计算方法是：（当日最大值－当日最小值）/当日最大值×100％。用于反映该指标一天内的波动和日平均变异率。
   
    2.2  两组临床症状改善情况比较  见表2。
   
    2.3  两组血清酶学测定结果比较  治疗组优于对照组，提示金钠多对心肌有保护作用，见表3。
   
    2.4  从两组治疗有效的病例中各选10例作新生儿行为评分  见表4。
   
    2.5  两组临床疗效分析  见表5。
   
    2.6  两组颅脑CT结果比较  见表6。

表1  两组一般资料比较  （x±s，例）

注：*代表日平均变异率 

表2  两组临床症状比较  （x±s，天）

表3  血清心肌酶测定结果比较  （x±s，u/L）

表4  两组各10项NBNA评分比较  （x±s）

表5  两组临床疗效比较  （例）

注：经卡方检验：总显效率χ2=4.97，P<0.05，总有效率χ2=4.28，P<0.05 

表6  两组颅脑CT结果比较  （例）

    本文59例患儿在入院后5天内全部行颅脑CT扫描，CT分度标准参照文献［3］，轻度：脑白质低密度范围呈斑片状局灶性，分布于2～3个脑叶，灰白质分界清楚；中度：脑白质低密度范围超过3个脑叶，仍是局灶性，灰白质分界欠清楚；重度：脑白质低密度广泛弥漫不规则，灰白质分界消失，可伴脑室扩大。治疗后8~12个月复查CT。完全恢复：脑CT恢复正常，低密度灶完全消失；部分恢复：大多数低密度范围缩小或CT值升高［CT值(19±3)Hu］；单纯性外部性脑积水，大多预后正常；脑白质低密度范围缩小不明显、低密度CT值较前明显降低，甚至出现脑软化、早期脑萎缩或基底节病变或脑室明显扩大。从表6可以看出治疗组的CT复查情况明显优于对照组。
   
    3  讨论
   
    早产儿HIE是围产儿常见的中枢神经系统疾病，轻者预后好，重者可能遗留神经系统后遗症，早期发现其严重性及时治疗非常重要。早产儿HIE的诊断与足月儿相同，要依据围产期缺氧病史及生后出现的神经系统症状［2］。Volpe报告不同时间缺氧HIE发生比例为：生前20%，分娩时35%，生后10%。HIE一般均由重度宫内窘迫引起，从胎动、胎心及胎粪3方面再结合胎心监护来评估。胎心监护如呈现变异或晚期减速则提示心脑缺氧明显。生后有神经系统症状：与足月儿相同也是生后12ｈ内出现，但应掌握早产儿生理发育特点。影像学诊断：以CT为例，由于早产儿脑含水量高、脑髓质化不完全及缺乏髓鞘形成，在头颅CT扫描时可存在较广泛的或弥漫性白质低密度区，这是一个正常发育过程，应结合临床加以区别。头颅CT扫描能直接显示新生儿颅内情况，较精确反映神经组织受损程度，能协助临床诊断，制定治疗方案。
   
    HIE的核心是缺氧，宫内窘迫是导致早产儿HIE的主要原因之一。幸存者常有神经系统后遗症，围生期窒息引起胎儿损伤的主要原因是脑的缺氧缺血，最终导致脑瘫、智力迟滞、癫痫及无学习能力等长期慢性精神神经障碍［4］。早产儿HIE发生时，脑部微循环发生显著变化。表现为脑血流量(CBF)、微血管口径、毛细血管通透性、血液流态方向发生变化。发生HIE时，体内血液和组织内自由基含量明显提高，且与微循环互为因果，许多研究证实，自由基参与了对微循环的损害，增多的自由基通过细胞内外许多中间环节，产生血管毒性物质，导致微循环损伤，微循环障碍使组织细胞进一步缺氧缺血。促使产生更多的自由基继续损害脑神经细胞。HIE发生时，钙离子内流，受钙调节的磷脂酶和环磷腺苷酶被激活。产生游离脂肪酸和过氧化物，产生大量自由基进一步加重脑水肿，早产儿由于大脑血管发育未完善，自动调节功能弱，对缺氧缺血耐受性低，极易发生脑室周围白质软化，所以早产儿HIE的病势凶险，死亡率更高［5］。
   
    20世纪60年代以来，国内外学者对银杏叶的化学成分、药理作用及其应用做了大量的研究。发现银杏叶中含有黄酮类、萜类、酚类、生物碱和长链醇酮等活性成分，具有抑制血小板活化因子、清除自由基、扩张血管、增加脑血流量、改善脑缺氧缺血、减轻脑水肿、改进血液循环等作用［6］。德国人首次从银杏叶中获得银杏叶提取物，并用于治疗心脏血管疾病和神经系统疾病，疗效显著，且无明显毒副作用。银杏叶在我国传统中药中已应用数千年，其有效成分已基本明确，但在临床应用中，大多数为口服制剂，静脉给药者报道不多。我科采用金钠多治疗该病，通过对本组59例患儿观察，治疗组在临床症状的改善及心肌酶的变化和疗效及NBNA上比较均优于对照组。这说明金钠多对中枢神经系统有良好的保护作用，主要有抗脑缺血、水肿以及清除自由基，提高脑血流量和增加能量代谢的作用，通过我们的研究结果证实，金钠多对于早产儿HIE临床症状的改善、病情的恢复有良好的治疗作用。
   
    本研究表明早产儿的器官功能不健全，心肌受累显著，在宫内缺氧窒息的情况下，无氧酵解增多，可使心肌细胞能量代谢障碍，心肌细胞膜受损，心肌酶逸出，加之未成熟的胎儿心肌细胞代偿功能低下，易造成心肌收缩力下降，心排血量降低。组织器官灌注不足，加重脑缺氧。本文通过金钠多治疗后心肌酶各项指标明显改善，提示本药对心肌有保护作用。
   
    由于HIE发病机制十分复杂，本研究证实在常规治疗的基础上加用金钠多，可改善早产儿HIE的临床症状，缩短病程，疗效确切，且用药安全，未发现明显毒副作用。能提高早产儿存活率，改善HIE的程度及预后。
   
    本文两组病例如表1所示在孕周、性别、年龄、神经系统症状、诊断标准、基础治疗方法上差异无显著性，但应用金钠多治疗后如表2~5所示在临床神经系统症状的改善及NBNA及平均住院天数、有效率、显效率方面治疗组优于对照组。在使用过程中，发现它具有如下优点：（1）以兴奋症状为主，对频繁惊厥患儿早期应用可迅速减轻症状；（2）可缩短早产儿窒息时间，有效地改善呼吸循环及脑细胞代谢，降低死亡率；（3）价格便宜，适合在基层医院使用，减轻病人负担；（4）使用安全有效，未发现不良反应。
   
    由于时间短对本文两组病例的远期随访工作需要做进一步长期追踪观察。

【参考文献】

    1  Chen C，Mei T，Gao Z，et al.Different effects of the constituents of EGb 761 on apotosis in rat cerebellar grannle cells.Cells induced by hydroby!Radrxyl rediqls Biodrem mol.Biol Int，1999，4：397-405.    
    2  陈绪文.早产儿缺氧缺血性脑病的诊断和治疗.中华儿科杂志，2004， 42(12)：940.    
    3  杨于嘉.新生儿缺血缺氧性脑病诊断标准.中华儿科杂志，2005，43(8)：584.    
    4  许波，李炳臣，郭建华.新生儿缺氧缺血性脑病血清心肌肌钙蛋白Ⅰ及肌酸激酶检测的研究.中国优生与遗传杂志，2003，11(1)：112.    
    5  张鸿，赵冬雪，郑东明，等.银杏叶提取物对大鼠局灶性脑缺血再灌注损伤的保护作用.中国康复，2004，19(1)：3.    
    6  盛建国，李增利，顾香玉.银杏叶提取物治疗新生儿缺氧缺血性脑损伤的机制.江南大学学报(自然科学版)，2003，2(2)：213-216.